柴继杰博士实验室通过晶体结构分析发现WDR5如何特异性识别二甲基化组蛋白该文章发表在2006年4月7日的《Molecular Cell》杂志上

我所科研人员在的《Molecular Cell》杂志上发表论文“Structural Basis for
the Specific Recognition of Methylated Histone H3 Lysine 4 by the WD-40
Protein WDR5”,报导WDR5如何特异性识别二甲基化组蛋白。

,我所柴继杰博士实验室在《Structure》杂志上发表了题为“Structural Basis
of EZH2 Recognition by
EED”的文章,该文章报道了EED与EZH2复合物的晶体结构及功能研究结果。

2015年1月30日,朱冰课题组在《Genesand
Development》杂志在线发表题为“Recognition of H3K9methylation by GLP is
required for efficient establishment of H3K9 methylation,rapid target
gene repression and mouse
viability”的研究论文。该研究报道了一种新的组蛋白甲基转移酶GLP的激活机制,以及该机制在体内的功能。

组蛋白密码识别是表观遗传学的一个重要研究课题之一。WD40是一个重要的结构域,参与多种细胞功能的调节,如细胞凋亡、转录抑制等等。WDR5是一种含有WD40的蛋白,它是近来被发现能够识别二甲基化组蛋白的新的结构域。为研究WDR5是如何识别二甲基化组蛋白,我所科研人员解析了WDR5与二甲基化组蛋白复合物晶体结构。该结构解释了WDR5是如何特异地识别H3K4,同时也回答了为什么WDR5与二甲基化的组蛋白具有最高的亲和力。更为重要的是,本文从结构的角度奠定了WD40蛋白可以作为识别修饰组蛋白的新的结构域。

表观遗传学是生命科学中一个普遍而又十分重要的新的研究领域。它不仅对基因表达、调控、遗传有重要作用,而且在肿瘤、免疫等许多疾病的发生和防治中亦具有十分重要的意义。它是生命科学中近年来一个研究热点。表观遗传学领域的一个重要进展是表明在哺乳动物和果蝇中PRC2复合物具有内在的组蛋白甲基转移酶的活性,EED和EZH2复合物是PRC2的核心组分,其它的组分参与酶活性的调节。EED蛋白包含WD40结构域。WD40是一个重要的结构域,参与多种细胞功能的调节,如细胞凋亡、转录抑制等等。尽管其作为一类非常保守的识别结构域获得了广泛的认可,但是WD40结构域的底部是如何特异性识别它的相互作用的配体目前还不是很清楚。为了解EED蛋白是如何特异的识别EZH2并调节其酶活性,我们解析了EED与EZH2复合物的晶体结构。结构的解析揭示EED是通过其WD40结构域的底部去识别EZH2,并且识别的基序在EZH1和E中非常保守,结合结构指导的突变试验结果,我们确定了在识别中起重要作用的氨基酸。这些结果将有助与我们理解其它的包含WD40结构域的蛋白是如何特异性识别其配体。根据我们的结构结果,我们也提出了EED可能参与EZH2酶活性的调节的机制。这些结果也提示我们可能通过设计小分子化合物来干扰其酶活性,从而为药物开发提供依据。

朱冰课题组此前的研究发现组蛋白修饰的继承不是通过在单核小体水平进行修饰的拷贝,但不清楚组蛋白修饰是否可以通过拷贝的方式向相邻核小体蔓延。此外,朱冰课题组先前的研究发现H3K9二甲基化是细胞周期中建立最快的组蛋白修饰,GLP和G9a是哺乳动物细胞内主要的组蛋白H3K9二甲基化酶。此前有报道表明,GLP、G9a具有Ankyrin结构域,该结构域可以结合它们的催化产物H3K9me1和H3K9me2。这一特点带来了一种有趣的可能性:GLP、G9a是否可以通过结合其催化产物,进而催化相邻核小体上的甲基化反应?这种复制-粘贴组蛋白修饰的能力如果存在,可能为组蛋白H3K9甲基化修饰的继承或建立提供机制性解释。

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